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Clofarabina. Cosa vi interessa della Clofarabina?

Oltre alla realizzazione immaginaria dei desideri che possono avere i ricercatori inseriti sui libri paga delle case farmaceutiche golose, quello che interessa della Clofarabina é

  1. Perché viene proposta ai malati di leucemia e linfoma linfoblastico proprio questa medicina invece di un’altra?

  2. Quali sono state le percentuali di guarigione nei vari studi precedenti alla sua messa a disposizione?

  3. Esistono altri studi più incoraggianti con altri farmaci e, se sì, questi farmaci sono entrati in commercio, e se no, per quali motivi non sono diventati disponibili?

Clofarabina e la leucemia linfoblastica acuta

La leucemia linfoblastica acuta è uno dei tumori pediatrici più diffuso. Nonostante i miglioramenti impressionanti che si stanno producendo, la leucemia linfoblastica acuta   rimane uno dei tumori maligni pediatrici più diffuso, negli USA vengono diagnosticati circa 3000 casi ogni anno. La terapia per recidiva resta insoddisfacente, e la maggior parte dei pazienti con recidiva muore. Per migliorare il tasso di guarigione per la recidiva sono dunque necessari nuovi agenti terapeutici. La Clofarabina è un analogo nucleosidico di nuova generazione, progettata per integrare le migliori caratteristiche e migliorare l’indice terapeutico di cladribina e fludarabina. La Clofarabina inibisce sia il DNA polimerasi e ribonucleotide reduttasi, che porta alla sintesi del DNA alterato e induce l’apoptosi direttamente. Negli USA, negli studi di Fase I e II della sperimentazione, la Clofarabina usata come agente singolo in bambini ha dimostrato di essere sicura e attiva sia nelle leucemie mieloidi acute che nelle leucemie linfoblastiche acute recidivate / refrattarie.

La Clofarabina è un farmaco che è stato già da tempo approvato dalla FDA per i pazienti pediatrici con recidiva / refrattaria dopo almeno 2 precedenti tentativi terapeutici. Si è scoperto, attraverso diversi studi, che effettuando combinazioni di clofarabina con altri agenti attivi si hanno buoni risultati per le ​​leucemie refrattarie nei pazienti in età pediatrica e in età adulta. La clofarabina – in combinazione con etoposide e mitoxantrone – è tollerabile e mostra una notevole attività nella leucemia acuta recidiva e refrattaria negli adulti (per i risultati si vada sotto la tabella ai RISULTATI DEGLI STUDI allo Studio n.4).

I 5 studi americani per i malati affetti da leucemia mieloide acuta e da leucemia linfoblastica acuta

 

TITOLO DATA INIZIO DATA FINE FASE SCOPO LUOGO SPONSOR ESITO
Studio n.1 Pazienti affetti da Leucemia Mieloide Acuta e Leucemia Linfoblastica Acuta refrattaria e recidivante in età pediatrica e adolescenziale

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00529360
giugno    2007 dicembre 2013 FASE I/II Per verificare le dosi e la tollerabilità del farmaco  e determinare la definizione di sopravvivenza libera da malattia USA Genzyme, una società Sanofi Studio attivo con conclusa fase di arruolamento
Studio n.2 Pazienti affetti da leucemia mieloide acuta; pazienti affetti da sindrome mielodisplastica, o da leucemia linfocitica acuta ; pazienti affetti da linfoma nonHodgkin o da Hodgkin recidivato o refrattario; pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato o refrattario; pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria.

ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT00697684
giugno   2008 aprile 2015 FASE I Per esaminare la sicurezza del farmaco abbinata alla globulina antitimocita USA Genzyme, una società Sanofi Studio attivo con conclusa fase di arruolamento
Studio n.3 Pazienti pediatrici con una età media di 14 anni affetti da leucemia linfoblastica acuta  recidiva o refrattaria che hanno avuto almeno 2 regimi di trattamento precedenti. Questo uso si basa sull’induzione di risposte complete. Non sono stati condotti studi clinici randomizzati che dimostrano un aumento della sopravvivenza o altro beneficio clinico.

ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT00315705
marzo    2006 maggio  2010 FASE I/II  Determinare se la clofarabina aggiunta ad una combinazione di etoposide e ciclofosfamide è sicure in bambini con leucemia recidiva o refrattaria acuta linfoblastica o con leucemia mieloide acuta. Inoltre misurare l’efficacia della terapia di combinazione in bambini con leucemia linfoblastica acuta. USA Genzyme, una società Sanofi Studio concluso
Studio n.4 Pazienti con range di età tra i 17 e i 70 anni affetti da Leucemia linfoblastica acuta Leucemia linfocitica cronica Leucemia a cellule B cronica

ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT00882076
marzo   2009 marzo   2011 FASE I Stabilire la tossicità e determinare la massima dose tollerata raccomandata di clofarabina in combinazione con etoposide e Mitoxantrone. Inoltre valutare l’impatto dell’interazione tra clofarabina e etoposide. USA Genzyme, una società Sanofi Studio concluso
Studio n.5 Pazienti arruolati al di sopra dei 60 anni affetti da leucemia linfoblastica acuta, leucemia mieloide acuta, leucemia non linfoblastica acuta nell’adulto, sindromi mieloidi e sindromi mielodisplastiche.

ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT02083250
marzo  2014 marzo 2019 FASE I Valutare la sicurezza della combinazione vorinostat (chiamato anche SAHA) con fludarabina, clofarabina, e busulfan. USA Genzyme, una società Sanofi Studio in fase di reclutamento

 

Risultati degli studi americani

Nello studio n.1 della tabella (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00529360) hanno partecipato 40 pazienti in età pediatrica e in età da adolescente. In questo trials per i pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta refrattaria o recidivante il tasso globale di remissione è stato del 20%.

Nello studio n.2 della tabella (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00697684) hanno partecipato 30 pazienti dal 2008 al 2015 e non sono ancora fruibili i risultati degli studi.

Nello studio n. 3 della tabella (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00315705) i pazienti che vi hanno partecipato erano 25 con un’età media di 14 anni affetti da leucemia linfoblastica acuta refrattaria o recidivaria. I risultati di questi trials in FASE II sono stati pubblicati nello studio dalla Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago, nel 2011 – vedi link. Dallo studio del 2011 risulta che la combinazione di clofarabina, ciclofosfamide e etoposide ha indotto la remissione tra il 42% e il 56% in pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta refrattaria o recidivaria.

Nello studio n.4 della tabella (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00882076) hanno partecipato un totale di 22 pazienti con leucemia mieloide acuta (n = 18) e leucemia linfoblastica acuta recidiva o refrattaria (n = 4). I risultati di questi trials sono stati pubblicati nel 2015 – vedi link. Il 23% dei pazienti (5 pazienti su 22) ha raggiunto remissione completa e il 13% dei pazienti (3 pazienti) hanno raggiunto la remissione completa ma con recupero delle piastrine incompleta. Lo studio ha fornito il risultato di un tasso di risposta globale del 36%. La sopravvivenza generale mediana è stata 167 giorni (range 22-1327 giorni). Per 2 pazienti questo regime ha rappresentato un ponte efficace per il trapianto di cellule staminali allogeniche.

Nello studio n. 5 della tabella (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02083250) al momento sono stati arruolati 70 pazienti e non sono ancora fruibili i risultati degli studi.

Gli studi in Italia

In uno studio effettuato dall’Oncoematologia Pediatrica, Fondazione IRCCS del Policlinico San Matteo, Università di Pavia nel 2009 – vedi link, è stata valutata la sicurezza e l’efficacia della combinazione clofarabina / ciclofosfamide / etoposide nei bambini con leucemia linfoblastica acuta avanzata. Lo studio ha arruolato 25 pazienti pediatrici (con età media di 12,5 anni) 17 bambini con leucemia linfoblastica acuta refrattaria (n = 17; 68%) e  8 bambini con leucemia linfoblastica acuta recidivata (n = 8; 32%). Nessun paziente è morto per complicazioni legate al trattamento. Gli eventi avversi più comuni sono stati neutropenia febbrile, mucosite e tossicità epatica reversibili; non è stato segnalato alcun caso di malattia al fegato veno-occlusiva. Il tasso complessivo di remissione è stata del 56%.

In un altro studio effettuato dall’Ospedale G. Gaslini di Genova nel 2012 – vedi link, 40 bambini (16 con leucemia mieloide acuta, e 24 con leucemia linfoblastica acuta con recidiva o refrattaria), di età compresa tra 1-20 anni (età media di 7,6 anni) sono stati trattati a causa della resistenza al trattamento. I pazienti hanno ricevuto clofarabina, associata a etoposide e a ciclofosfamide. I farmaci sono stati somministrati con uno o due cicli di induzione (5 giorni di chemioterapia) nel tentativo di raggiungere la remissione completa o la remissione completa senza recupero delle piastrine (CRP). Questo studio è stato eseguito applicando 1-3 cicli di consolidamento (4 giorni di chemioterapia) per un massimo di quattro cicli. Sette pazienti (44%) su 16 affetti da leucemia mieloide acuta e 10 (42%) su 24 bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta, rispettivamente, hanno risposto al trattamento. La sopravvivenza globale a 24 mesi è stata del 25%, mentre era del 59% tra i pazienti che hanno risposto al primo ciclo di induzione. Lo studio suggerisce che questo farmaco è ben tollerato e può essere efficace in pazienti pediatrici pesantemente pretrattati con leucemia acuta recidiva o refrattaria.

Altri farmaci per il linfoma linfoblastico cellule T che non entrano in commercio = Forodesina

Il 23 marzo 2007 viene sospeso senza un giustificato motivo i Trials della Forodesina per il linfoma linfoblastico cellule T, il farmaco più promettente per il linfoma linfoblastico cellule T e la leucemia linfoblastistica acuta

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